De geschiedenis van ademetionine

Ademetionine, beter bekend als SAMe, is een molecuul die in vrijwel elke cel van het lichaam een rol speelt. Het werd ontdekt in een laboratorium in de jaren vijftig, groeide uit tot geneesmiddel in Zuid-Europa en belandde later in de supplementenwinkel. De redactie volgt de geschiedenis van deze bijzondere stof.

Een ontdekking in het laboratorium

Het verhaal van ademetionine begint in 1952 in de Verenigde Staten. De Italiaans-Amerikaanse biochemicus Giulio Cantoni onderzocht hoe het aminozuur methionine in de lever methylgroepen doorgeeft aan andere moleculen. Hij ontdekte dat methionine eerst moet reageren met ATP, de energiedrager van de cel. Het product van die reactie noemde hij S-adenosylmethionine.

Cantoni publiceerde zijn bevindingen in 1953 in het Journal of Biological Chemistry. Het was een belangrijke doorbraak: er bleek één centrale methyldonor te bestaan die bij een enorme hoeveelheid reacties in het lichaam betrokken is. Van de aanmaak van neurotransmitters tot de regulatie van genen, overal speelt deze molecuul een rol.

In de decennia daarna werd duidelijk hoe breed die rol is. S-adenosylmethionine, vaak afgekort tot SAMe of SAM, levert methylgroepen voor DNA, eiwitten, fosfolipiden en neurotransmitters. Daarnaast is het de bron van glutathion, een belangrijke antioxidant in de lever, via de zogenoemde transsulfuratieroute.

De internationale generieke naam voor de stof als geneesmiddel werd ademetionine. In de wetenschappelijke literatuur en op supplementen kom je vooral de namen SAMe en S-adenosyl-L-methionine tegen. Het gaat steeds om dezelfde molecuul.

Van instabiele stof naar geneesmiddel

Een groot probleem in de beginjaren was de instabiliteit van de molecuul. S-adenosylmethionine breekt snel af bij kamertemperatuur, wat het lastig maakte om er een bruikbaar medicijn van te maken. Pas in de jaren zeventig slaagden onderzoekers, vooral in Italië, erin stabiele zouten te ontwikkelen, zoals het tosylaat en later het butaandisulfonaat.

Die stabiele vormen maakten klinisch onderzoek mogelijk. Italiaanse farmaceuten ontwikkelden injecties en maagsapresistente tabletten. In de jaren tachtig werd ademetionine in Italië en daarna in andere Europese landen geregistreerd, vooral voor lever- en galproblemen en voor depressie.

In verschillende Oost- en Zuid-Europese landen werd het middel vooral bekend als leverbeschermer. Artsen schreven het voor bij intrahepatische cholestase, een vorm van verminderde galafvoer, onder meer tijdens de zwangerschap en bij chronische leverziekten.

In Nederland heeft ademetionine nooit een grote rol gespeeld als geregistreerd geneesmiddel. Hier is SAMe vooral als voedingssupplement verkrijgbaar. Dat verschil in juridische status tussen Europese landen is typerend voor de geschiedenis van de stof.

Onderzoek naar lever en depressie

Het belangrijkste klinische onderzoek richtte zich op leverziekten. Een bekende Spaanse multicenterstudie van Mato en collega's uit 1999 onderzocht ademetionine bij alcoholische levercirrose. In een subgroep met minder ernstige cirrose leek de sterfte of noodzaak van levertransplantatie lager, al was het verschil in de totale groep niet significant.

Een Cochrane-review van Rambaldi en Gluud concludeerde later dat er onvoldoende bewijs is om ademetionine aan te bevelen bij alcoholische leverziekte. De studies waren vaak klein en van wisselende kwaliteit. Dat oordeel heeft de populariteit van het middel in sommige landen niet echt verminderd.

Een tweede onderzoekslijn betrof depressie. SAMe is betrokken bij de aanmaak van serotonine, dopamine en noradrenaline. Al in de jaren zeventig en tachtig verschenen kleine Italiaanse studies met positieve resultaten. Later volgde een Amerikaanse gerandomiseerde studie van Papakostas en collega's uit 2010, waarin SAMe als aanvulling op een SSRI het herstel leek te bevorderen bij mensen die onvoldoende op hun antidepressivum reageerden.

Ook bij artrose werd SAMe onderzocht, met resultaten die soms vergelijkbaar leken met die van ontstekingsremmende pijnstillers. Ook hier waren de studies klein en is het bewijs niet sterk genoeg voor standaardrichtlijnen.

Doorbraak als supplement

Een keerpunt in de geschiedenis kwam in 1999, toen SAMe in de Verenigde Staten als voedingssupplement op de markt kwam. Mediaberichten over een natuurlijk antidepressivum en gewrichtsmiddel zorgden voor een sterke toename van de verkoop. Een uitgebreid rapport van het Amerikaanse AHRQ uit 2002 vatte het beschikbare bewijs samen.

In Europa bleef het beeld gemengd. In sommige landen is ademetionine een voorschriftplichtig geneesmiddel, in andere een vrij verkrijgbaar supplement. In Nederland valt SAMe in tabletvorm in de regel onder de Warenwet, met de NVWA als toezichthouder.

In de sportwereld kreeg ademetionine aandacht als middel voor leverondersteuning, onder meer onder krachtsporters. Het bewijs voor een beschermend effect bij gezonde sporters ontbreekt echter. De medische toepassingen zijn onderzocht bij patiënten met aantoonbare leverziekten, niet bij gezonde mensen.

Veiligheid en plaats in de huidige praktijk

Ademetionine wordt over het algemeen goed verdragen. De meest gemelde bijwerkingen zijn maag-darmklachten, hoofdpijn, onrust en slaapproblemen. Bij mensen met een bipolaire stoornis zijn gevallen van manie beschreven, wat een belangrijke contra-indicatie is.

• Combinatie met antidepressiven alleen onder begeleiding van een arts, vanwege het theoretische risico op serotoninesyndroom.
• Niet gebruiken bij een bipolaire stoornis zonder overleg met een psychiater.
• Bij leverziekte altijd onder medische begeleiding, niet als vervanging van behandeling.
• Voorzichtigheid bij de ziekte van Parkinson in combinatie met levodopa.

Klinische studies gebruikten bij depressie doseringen tussen ongeveer 800 en 1600 mg per dag oraal, en bij leveraandoeningen vaak vergelijkbare hoeveelheden. Omdat de stof duur en gevoelig voor vocht is, zijn verpakking en bewaarcondities belangrijk.

Na zeventig jaar onderzoek is ademetionine een fascinerende molecuul gebleven: biochemisch onmisbaar, klinisch veelbelovend maar nog altijd niet overtuigend bewezen voor de meeste toepassingen. Het verhaal laat zien hoe een fundamentele ontdekking zich soms langzaam en grillig vertaalt naar de praktijk.

Conclusies van de redactie

Ademetionine werd in 1952 ontdekt door Giulio Cantoni als centrale methyldonor in het lichaam. Pas na de ontwikkeling van stabiele zouten in de jaren zeventig kon het als geneesmiddel worden gebruikt, vooral in Italië en andere Europese landen.

Onderzoek naar leverziekte, depressie en artrose leverde interessante, maar vaak kleine en wisselende resultaten op. Systematische reviews blijven terughoudend.

In Nederland is SAMe vooral een supplement. Wie het wil gebruiken voor een medische klacht, overlegt het beste eerst met een arts, zeker bij gebruik van antidepressiva of bij een leverziekte.

Lees ook onze artikelen over TUDCA, over mariadistel en over welke bloedwaarden iets zeggen over de lever.

Literatuur

1. Cantoni GL. S-Adenosylmethionine; a new intermediate formed enzymatically from L-methionine and adenosinetriphosphate. J Biol Chem. 1953;204(1):403–416.
2. Bottiglieri T. S-Adenosyl-L-methionine (SAMe): from the bench to the bedside—molecular basis of a pleiotrophic molecule. Am J Clin Nutr. 2002;76(5):1151S–1157S.
3. Mato JM, Cámara J, Fernández de Paz J, et al. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial. J Hepatol. 1999;30(6):1081–1089.
4. Rambaldi A, Gluud C. S-adenosyl-L-methionine for alcoholic liver diseases. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(2):CD002235.
5. Papakostas GI, Mischoulon D, Shyu I, Alpert JE, Fava M. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation of serotonin reuptake inhibitors for antidepressant nonresponders with major depressive disorder: a double-blind, randomized clinical trial. Am J Psychiatry. 2010;167(8):942–948.
6. Mischoulon D, Fava M. Role of S-adenosyl-L-methionine in the treatment of depression: a review of the evidence. Am J Clin Nutr. 2002;76(5):1158S–1161S.